Quando Dom Manuel I, sucessor de Dom João II, sobe ao trono em 1495, está decidido a, enfim, chegar até às Índias. O reino português organiza nova expedição em 1497. Para comandá-la escolhe Vasco da Gama, a quem instrui pessoalmente sobre o que deseja: estabelecer sólidas bases comerciais no Oriente - e propagar a fé cristã.
Em 1498, o esforço quase secular de expansão ultramarina por parte de Portugal atinge seu clímax. A esquadra de Vasco da Gama chega a Calicute na Índia, grande empório de mercadorias do Oriente. Está traçada definitivamente a nova rota marítima para as Índias, pelo Atlântico sul, via Cabo da Boa Esperança.
Ao regressar, seus 160 homens reduziam-se a 55. A viagem prolongara-se por dois anos. Mas dois anos que mostraram o acerto na política portuguesa de navegações. Com Vasco da Gama, completavam-se os objetivos e sonhos dos portugueses. Os comerciantes que aplicavam fortunas nas esquadras, seriam fartamente recompensados, os navegadores que perderam a vida não tinham morrido em vão e ao mesmo tempo estava resolvido o grave problema do abastecimento dos mercados europeus.
Estava garantido, assim, o sucesso da estratégia política e marítima de D. João II: o espaço aberto pela linha de Tordesilhas, assegurou para Portugal a posse do Atlântico sul, caminho aberto e exclusivo para o rico mercado oriental, além de conferir o domínio do já conhecido litoral africano, muito provavelmente também poderia conferir a posse e o controle de um possível "litoral americano" no mesmo Atlântico sul. Esta hipótese viria a ser comprovada em 1500. Com o descobrimento do Brasil.